Тканевое и региональное распределении ФМСФ-ингибируемой КП изучено у нескольких видов млекопитающих [8, 13, 44, 45]. У ежа европейского (Erinaceus europaeus) наиболее высокая активность ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы обнаружена в гипофизе, несколько ниже (в порядке убывания) - в семенниках, легких, почках, надпочечниках и селезенке. При этом активность в гипофизе примерно в 2 раза выше, чем в селезенке [13]. У кошки максимальная активность отмечена также в гипофизе, затем в порядке снижения активности следуют семенники, надпочечники, печень и почки [8]. У крысы максимальная активность данного фермента обнаружена в надпочечниках. В гипофизе активность была в 1,6 раза меньше, а в семенниках - в 2,5 раза меньше, чем в надпочечниках [44, 45]. В отделах головного мозга активность ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы у ежа в 3-4 раза (у кошки - в 4-10 [8]) ниже, чем в гипофизе, и в 2 раза ниже, чем в периферических тканях [13]. В порядке снижения активности фермента отделы головного мозга можно расположить следующим образом: 1) у ежа - серое вещество больших полушарий, мозжечок, гиппокамп, гипоталамус, обонятельные доли, стриатум, варолиев мост, продолговатый мозг, четверохолмие; 2) у кошки - серое вещество больших полушарий, мозжечок, гипоталамус, четверохолмие, варолиев мост, белое вещество больших полушарий, спинной мозг; 3) у крысы - гипофиз, обонятельные луковицы, большие полушария, гипоталамус, стриатум, мозжечок, гиппокамп, четверохолмие [8, 12, 13, 44, 45].
Таким образом, в отделах мозга, богатых телами нейронов, активность фермента выше, чем в проводящих путях [8, 13].
Имеются данные о возрастных изменениях активности ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы в мозге и периферических тканях самцов крыс в период с рождения до 120-дневного возраста [12]. В надпочечниках новорожденных крыс обнаруживается наибольшая активность фермента, которая постепенно снижается к 90-му и вновь повышается к 120-му дню. В гипофизе максимальная активность данного фермента обнаружена у 120-дневных крыс. В гипоталамусе активность ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы повышается со дня новорожденности до 20-го дня, затем снижается к 90-му и вновь повышается к 120-му дню постнатальной жизни. В семенниках наблюдается обратная динамика: максимальная активность ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы отмечена у новорожденных крысят, затем активность снижается к 30-му и практически не изменяется до 120-го дня.
Обнаружены половые различия в активности ФМСФ-ингибируемой КП [12, 44, 45]. Активность ФМСФ-ингибируемой КП отличается у самцов и самок и изменяется в период полового созревания. На 30-ый день постнатального периода у крыс обнаружены достоверные половые отличия в активности данного фермента в гипофизе и гонадах; на 60-ый день - в гипоталамусе. Максимальные отличия активности ФМСФ-ингибируемой КП в гипофизе, гипоталамусе, надпочечениках и половых железах выявлены у полностью половозрелых самцов и самок (к 120-му дню).
Следует также отметить, что у самок активность фермента в меньшей степени зависит от возраста, чем у самцов [44, 45].
Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют сделать предположение о возможном участии ФМСФ-ингибируемой КП в процессинге предшественников ряда нейропептидов [12, 44, 45]. Характер изменений активности данного фермента в онтогенезе, а также наличие различий в активности между самцами и самками, предполагает возможность участия ФМСФ-ингибируемой КП в процессах, связанных с половой дифференцировкой, в частности, в обмене нейропептидов, регулирующих половую функцию. В связи с этим представляет интерес изучение активности ФМСФ-ингибируемой КП при введении половых стероидных гормонов.
1.3. Половые стероидные гормоны
Гормоны служат важными регуляторами различных физиологических процессов, а также поведения животных и человека. Действие этих биологически активных веществ распространяется на все органы и системы организма. Половые железы продуцируют довольно много стероидов, но лишь незначительная их часть обладает гормональной активностью. Образование этих гормонов строго регулируется с помощью петли обратной связи, включающей в себя гипофиз и гипоталамус. Необходимо отметить, что образование половых стероидов не является прерогативой гонад. Определенный вклад в этот процесс вносят и надпочечники. Именно поэтому часто гипоталамус (источник рилизинг-факторов), гипофиз (орган, в котором синтезируются ЛГ, ФСГ), надпочечники и половые железы (основные источники половых стероидов) объединяют в одну систему - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-гонадную (ГГНГС), которая участвует в регулировании важных биологических функций организма.
Одними из половых стероидных гормонов, влияющих на уровнь регуляторных пептидов, являются тестостерон и прогестерон [32, 164, 175, 245, 266].
1.3.1. Тестостерон
Тестостерон является основным мужским половым гормоном (в норме на его долю приходится около 90% от всех секретируемых андрогенов [27]). 90% этого гормона продуцируется семенниками, 5% - корой надпочечников и 5% образуется в результате метаболизма других стероидных гормонов в неэндокринных органах [27].
Тестостерон, как и другие андрогены, относится к группе С19-стероидов (андростановая группа). Его синтез в клетках Лейдига регулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ) передней доли гипофиза.Скорость-лимитирующим этапом в синтезе тестостерона является отщепление боковой цепи холестерина. Основной путь образования прогестероновый или Д4-путь: прегненолон прогестерон 17-гидроксипрогестерон андростендион тестостерон [24], причем превращение холестерина в прегненолон при участии цитохрома-Р450, отщепляющего боковую цепь (Р-450обц), в надпочечниках, яичниках и семенниках происходит идентично [32].
В крови большинства млекопитающих (в том числе и человека) циркулирующий гормон на 97-99% связан с белками плазмы, преимущественно с -глобулином - секс-гормон-связывающим глобулином или тестостерон-эстроген-связывающим глобулином, а также с альбумином [24, 27, 32]. В семенниках тестостерон специфически связан с андрогенсвязывающим белком, синтезируемым под влиянием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней доли гипофиза в клетках Сертоли. Благодаря андрогенсвязывающему белку, достигается большая, по сравнению с ситемной кровью, концентрация тестостерона, которая необходима для созревания и дифференцировки половых клеток [24, 32]. Секс-гормон-связывающий глобулин связывает тестостерон с относительно высоким сродством и ограниченной емкостью [32]. Следует отметить, что связывание тестостерона с СГСГ происходит с большим сродством, чем других половых стероидных гормонов, например эстрадиола. Поэтому колебания количества данного белка в плазме крови существенно отражаются на концентрации свободного тестостерона, как раз и обладающего биологической активностью [32, 205].
Период полураспада тестостерона в плазме крови колеблется от 40 до 100 мин [42, 192]. Метаболическая деградация тестостерона протекает двумя основными путями. Первый - наиболее эффективный - происходит, главным образом, в печени. Он заключается в окислении атома углерода в 17-положении. В результате образуются 17-кетостероиды (17-оксостероиды), полностью лишенные или обладающие более слабой активностью, чем исходное соединение. Эти метаболиты в значительной части конъюгируют с сульфатом, с образованием водорастворимых соединений. В этом состоянии они выводяться через почки [24, 27, 32]. Часть 17-кетостероидов эксекретируется с желчью в кишечник [27].
При реализации второго пути инактивации тестостерона происходит восстановление двойной связи кольца А и 3-кетогруппы. При этом образуется активный метаболит - дигидротестостерон (ДГТ). Данный процесс катализируется НАДФН-зависисмой 5-редуктазой и осуществляется непосредственно в тканях-мишенях [32]. Необходимо отметить, что ДГТ обладает большей по сравнению с тестостероном андрогенной активностью, большим сродством с СГСГ, и является тем соединением, посредством которого тестостерон осуществляет свое воздествие на ткани-мишени [32, 39].
Небольшая часть (1-5%) тестостерона подвергается ароматизации и превращается в эстрадиол. Данный процесс особенно важен для мозга, где эти гормоны участвуют в формировании полового поведения [24, 32, 39, 60, 166, 233].
У некоторых видов животных 5-производные тестостерона стимулируют образование эритроцитов [39], но в основном 5-ДГТ является неактивным метаболитом [111].
Основной физиологический эффект тестостерона - анаболический, то есть гормон обладает способностью стимулировать или ингибировать различные ферменты, участвующие в синтезе белка [24]. Этот гормон через андрогеновые рецепторы принимает участие в контроле развития жировой ткани [97], ингибирует экспрессию липопротеин-липазы и, при наличии гормона роста, заметно увеличивает липолиз через множественные взаимодействия по липолитическому каскаду [67]. Тестостерон увеличивает содержание b-серий ганглиозидов в почках крыс, но не влияет на содержание белков и сиалогликопротеидов [53]. Кроме того, данный гормон в высоких концентрациях обращает вызванный кастрацией эффект увеличения активности сиалотрансферазы I и сиалотрансферазы II в почках [53]. Способен значительно увеличивать продукцию секретируемого компонента в концевых клетках слезной железы крыс in vitro [261].
In vivo тестостерон снижает активность 11-гидроксистероид дегидрогеназы [218]. Он повышает общий уровень гомоцистеина в плазме самок [129].
Интересно отметить влияние тестостерона, через ДГТ, на синтез ”простатического специфического антигена” (ПСА). Последний является гликопротеином, состоящим из одной полипептидной цепи (273 аминокислотных остатка) с пятью дисульфидными связями. Молекулярная масса с учетом микрогетерогенности по полисахариду составляет 30-33 кДа. ПСА в ткани предстательной железы и ее секрете обладает химотрипсинподобной активностью с каталитической триадой Gis41-Asp96-Ser189 и относится к сериновым протеазам [29].
Кроме того, ПСА обнаружен не только у мужчин, но и у женщин. В частности, в клетках рака молочной железы T47-D происходит синтез мРНК и белка ПСА. Однако это возможно лишь при стимуляции стериодными гормонами (прогестероном, ДГТ и в меньшей степени тестостероном и альдостероном). Эстрогены блокируют синтез ПСА [29].
Помимо этого тестостерон регулирует и множество других физиологических процессов через специфические рецепторы, число которых может повышаться либо понижаться [68, 78]. Этот гормон регулирует через ДГТ синтез андрогеновых рецепторов внутри клеток эндометрия [2], контролирует экспрессию 5-редуктазы типа 2 в мозгу [201]. In vitro тестостерон снижает уровни мРНК рецепторов прогестерона, эстрогенов и андрогенов в клетках стромы эндометрия человека [162]. Этот гормон непосредственно (через андрогеновые рецепторы) подавляет экспрессию гена гонадотропин-рилизинг-фактора в гипоталамусе [63]. Он авторегулирует экспрессию мРНК собственных рецепторов в семенниках и стимулирует экспрессию андрогеновых рецепторов в клетках гранулезы растущих фолликулов [78, 278].
Интересно отметить тот факт, что при стрессе уровень тестостерона в плазме повышается. Причем секреция тестостерона стимулируется АКТГ [106].
В период половой зрелости у самок крыс тестостерон снижает связывание инсулина (посредством снижения числа поверхностных рецепторов в гепатоцитах) и еще более уменьшает его деградацию [167].
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15
