Главная: Рефераты

Рефераты. Нейропептиды-лекарства

имическая и общая характеристики. Именуемый как Нейротрофин-4/5 (NT-4/5), или NF-5, представляет собой димерный полипептид с общей массой 28 кДа. Экспрессируется во многих тканях и в большинстве регионов мозга.

Фактор промотирует выживание и дифференцировку нейронов различных популяций, включая спинальные нейроны, базальные холинергические нейроны переднего мозга, нейроны гиппокампа и гранулярные клетки мозжечка. В эмбриональном мозге NT-4/5 обнаруживается в небольших количествах основных отделов ствола мозга, достигая наибольших значений к 40 дню развития (Katoh-Semba et al. 2003).

Наряду с BDNF, NT-4/5 ускоряет образование дендритов в пирамидных клетках коры за счет аутокринного механизма (Wirth et al. 2003). Подобно другим нейротрофинам, NT-4/5 влияет на активность норадренергических структур в Locus coeruleus, а также допамин-, ГАМК-, и серотонинергические нейроны в черной субстанции. Недостаточная экспрессия NT-4/5 ведет к незначительной гибели сенсорных нейронов мышей, указывая на ограниченную роль фактора в нейропротекции развивающихся и зрелых клеток. Подобно BDNF, NT-4/5 специфически взаимодействует с Trk-В рецепторами.

3.1.4 Глиальный нейротрофический фактор (gdnf)

Химическая структура и общая характеристика.

Гликозилированный гомодимер с МВ 33-45 кДа. Образуется в результате процессинга 135 - членного предшественника. Структурно сходен с нейротрофинами, имеющими цистеиновые мостики, и представителями семейства TNF-beta.

Впервые выделен в 1993 году из допаминергических нейронов глиальных клеток среднего мозга крысы (Lin et al. 1993). Распространен практически во всех больших регионах ЦНС и в спинном мозге. GDNF рассматривается как аутокринный регулятор нейромышечной активности; влияет на рост аксонов, экспрессию генов нейрональной регенерации и поддерживает фенотип мотонейронов при возрастной патологии ЦНС.

Фактор способствует сохранению различных популяций клеток центральной и периферической нервной системы, включая допаминергические нейроны среднего мозга, клеток Пуркинье, нейронов зрительной системы, мотонейронов ганглиев дорзальных рогов спинного мозга.

3.2 Подсемейство ростовых факторов

3.2.1 Инсулиноподобный ростовой фактор (igf-i)

Известен также как Соматомедин С. Синтезируется в печени и секретируется под влиянием гипофизарного гормона роста. Экспрессия IGF-I в других органах зависит от вида ткани и стимулирующего стимула.

IGF-I обладает митогенной активностью для фибробластов, остеобластов, фетальных клеток мозга, глиальных клеток, гладкомышечных клеток. Продуцируется некоторыми опухолями человека. IGF-I присутствует в качестве основной формы в мозге и экспрессируется в нервной ткани в период развития, присутствуя в наивысших концентрациях в зрительном тракте, таламусе и мозжечке. Рецептор IGF-I присутствует в высоких концентрациях во всех отделах развивающейся нервной ткани.

IGF-I исполняет роль аутокринного или паракринного агента пролиферации нейрональных и глиальных клеток и облегчает их дифференцировку и переживание. Эксперименты показывают, что в период развития IGF-I защищает моторные нейроны от клеточной гибели в условиях повреждения и способствует регенерации аксонов. У взрослых животных инъекции IGF-I промотируют спроутинг нервных окончаний и увеличивают размеры нейромускулярных контактов.

Эти данные указывают на возможное применение IGF-I в терапии неврологических заболеваний, включая латеральный амиотрофический склероз и периферические невропатии (Landreth et al. 1999). IGF-I рассматривается как полипептидный гормон, потенциальный нейропротектор в терапии инсульта и других форм нейрональных расстройств. Относительно крупные размеры молекулы делают затруднительным прямое использование фактора в клинике; апробируются формы интраназального введения IGF-I.

3.2.2 Трансформирующий ростовой фактор-альфа (tgf-alpha)

Структура. Общая характеристика. Секретируемый полипептид с МВ 5,5 кДа, включающий 50 аминокислотных остатков; структурно на 30% повторяет гомологию EGF и содержит шесть цистеиновых остатков. TGF-alpha экспрессируется в моноцитах, кератиноцитах, во многих опухолях, а также в плаценте, в почках, гипофизе.

Синтез Ростового фактора фибробластов (FGF) в астроцитах гипоталамуса регулируется TGF-alpha при участии эстрогена (Galbiati et al. 2002). мРНК TGF-alpha детектирована на всех стадиях развития ЦНС, что указывает на его аутокринно-/паракринную функцию в контроле дифференцировки и роста фетального и неонатального мозга. Участвует в астроглиозе после экспериментального повреждения мозга и во время нейродегенерации.

TGF-б препятствует апоптозу клеток мозга. Колотая травма коры мозга сопровождается повышенной экспрессией TGF-alpha, которая вызывает гипертрофию астроцитов; в репаративном механизме, развивающемся вокруг зоны повреждения, участвуют также глиальный кислый белок и интерлейкин-6 (Isono et al. 2003).

3.3 Молекулярно-биохимические аспекты механизма действия церебролизина

Сложный химический состав природного концентрата Церебролизина и его мультимодальное действие на нервную систему не позволяет рассматривать препарат как аналог какого-либо одного нейротрофического ростового фактора. Это своеобразный "терапевтический коктейль", в который входят различные биологически активные нейропептиды. Благодаря уникальному природному набору активных субстанций, Церебролизин (ЦР) воздействует на различные "мишени" нейрональных структур и, соответственно, корригирует различные звенья патологического процесса в мозге. В результате сложного взаимодействия комплекса факторов, входящих в состав препарата, с нейрональными структурами может быть достигнута нейротрофическая стимуляция различных популяций клеток центральной и периферической нервной системы.

В многочисленных экспериментальных исследованиях было установлено, что ЦР повышает сниженный при различных деменциальных патологиях уровень экспрессии гена BBB GLUT-1. Поскольку соответствующий данному гену белок выполняет функцию транспортера глюкозы через гематоэнцефалический барьер, введение препарата способствует улучшению церебрального метаболизма глюкозы.

При использовании различных трансгенных животных моделей болезни Альцгеймера (БА) была доказана способность ЦР редуцировать образование амилоидогенного пептида (Ав 1-42). Этот эффект прямо коррелирует с процессом образования новых синаптических контактов в головном мозге экспериментальных животных, а также с улучшением у них нарушенной памяти и способности к обучению. Установлено, что Церебролизин значительно ослабляет патологическую активацию клеток микроглии, характерной уже для начальных стадий БД, и тем самым препятствует высвобождению этими клетками воспалительных цитокинов.

Был подтвержден антиоксидантный эффект ЦР, в частности на экспериментальной модели повреждения гиппокампа. После недельного введения препарат снижал активность ферментов, сопровождающих оксидативный стресс, - каталазы и супероксиддисмутазы.

Кроме того, на различных экспериментальных моделях были получены доказательства того, что ЦР предотвращает утрату белка, ассоциированного с микротрубочками (МАР2) и составляющего основу цитоскелета нейронов. Утрата МАР2 является маркером ранней стадии повреждения нейронов. Церебролизин, ингибируя действие кальций-зависимых внутриклеточных протеаз, таких как кальпаин, препятствует процессу распада МАР2 и деградации цитоскелета нейронов.

Влияние церебролизина на гормональные регуляторные механизмы заключается в стабилизации гипофизарно-гонадных соотношений с повышением уровня тиреотропного гормона и тироксина и снижением трийодтиронина. Выявленное улучшение функциональной активности щитовидной железы под действием нейрометаболического препарата (при отсутствии собственно гормональной терапии) косвенно подтверждает "центральный" (гипофизарный) генез гормональной дизрегуляции у обследованных детей.

Церебролизин также способствует нормализации неспецифических механизмов иммунной защиты, вызывая стабилизацию функциональной активности лимфоцитов крови, о чем убедительно свидетельствуют увеличение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, снижение концентрации в сыворотке крови провоспалительных цитокинов - биологически активных регуляторов межклеточного взаимодействия, и купирование явлений дисиммуноглобулинемии.

Современные представления связывают основной механизм молекулярного действия Церебролизина с предупреждением апоптоза - “программируемой” смерти нервных клеток (О.А. Гомазков, 2003).

Таким образом, спектр фармакологической активности препарата во многом совпадает с характеристиками НРФ, практическое медицинское применение которых ограничено в связи с трудностью прохождения через гематоэнцефалический барьер. Церебролизин обладает значительными преимуществами перед НРФ не только из-за легкой доставки в головной мозг, многочисленные клинические исследования доказали его безопасность. Установлено, что препарат практически не вызывает аллергических реакций, не проявляет мутагенного эффекта, не оказывает тератогенного действия. Этим обеспечивается уникальная терапевтическая активность препарата при широком спектре неврологических и психиатрических заболеваний, о чем более подробно будет сказано ниже.

4. Основные терапевтические эффекты Церебролизина при лечении различных патологиях ЦНС

4.1 Церебролизин и деменциальные расстройства различной этиологии

Современная неврология понимает под сосудистой деменцией гетерогенное по основным клиническим, морфологическим и биохимическим характеристикам состояние, которое включает нарушения лимбических, паралимбических, диэнцефальных и фронтальных зон мозга и приводит к нарушениям мнестической и других когнитивных сфер, включая речь, ориентировку, абстрактное мышление.

Одним из наиболее распространенных нейродегенеративных демененциальных заболеваний современности является болезнь Альцгеймера (БА). В общепринятом представлении нейропатология БА характеризуется рядом событий, непреложно связанных между собой: отложение амилоидных бляшек и образование нейрофибриллярных сплетений; дефицит холинергических медиаторов в структурах переднего мозга; экспрессия экзайтотоксических продуктов; нарастающая потеря нейрональных и синаптических структур в гиппокампе и коре; мутации предшественника амилоидного пептида или полиморфизм АРО-Е генов, которые ведут к образованию токсических амилоидов с нарушением обмена Са++, развитию окислительного стресса (образование АФК) и апоптозу.

Изучение эффективности ЦР при деменциях Альцгеймеровского типа было в различные годы проведено в России, Австрии, Китае, Норвегии. В серии выполненных в мире рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований была доказана терапевтическая эффективность церебролизина и безопасность его применения у пациентов с БА на стадии мягкой-умеренной деменции. Проведенные исследования также показали, что терапевтический эффект препарата сохраняется па протяжении 2-6 месяцев после завершения терапии.

Выполненное в России сравнительное клиническое исследование долговременных эффектов церебролизина (4 курса на протяжении 22 месяцев) доказало, что препарат представляет собой не только эффективное средство симптоматической терапии, но и обладает отчетливым позитивным модифицирующим воздействием на течение нейродегенеративного процесса.

Совокупность полученных клинических данных по терапии Церебролизином различных форм деменциальной патологии позволяет сделать следующие выводы:

1. Церебролизин, помимо симптоматического эффекта, обладает специфическим нейротерапевтическим действием, которое достоверно документируется клиническими, нейропсихологическими и электрофизиологическими критериями.

2. Процент больных с положительной реакцией на лечение Церебролизином колеблется в диапазоне 60-80%%, в зависимости от используемых методов анализа результатов и категории отбора больных.

Страницы: 1, 2, 3, 4
2012 © Все права защищены
При использовании материалов активная ссылка на источник обязательна.