Роль пептидов в функционировании нервной системы - рефераты, скачать рефераты, бесплатно рефераты

Рефераты. Роль пептидов в функционировании нервной системы

иохимическая цепочка биогенеза нейропептида завершается его взаимодействием со “своим” рецептором на основе химического закона “узнавания”. С этого момента процесс обретает новое качество -- он превращается в результат. Обнаружение специфических для определенного нейропептида рецепторов в какой-либо клетке, ткани, органе означает его причастность к регуляции исследуемого процесса. Рецепторы обнаружены почти для всех физиологически значимых пептидов. Более того, для многих из них установлены подтипы рецепторов, специфичных для различных клеток и для определенных химических вариаций пептида. Типична, например, ситуация, когда фрагмент большой молекулы пептида, образовавшегося в результате ее ферментативного расщепления, становится антагонистом “своего же” рецептора.

Знаменательна история открытия опиоидных (морфиноподобных) нейропептидов. В 1972 г. шотландские фармакологи Костерлиц, Хьюз, Голдштейн и Снайдер обнаружили в нервной ткани рецепторы, лигандные (т.е. предпочтительно связывающиеся) для морфина -- вещества, которое не синтезируется в клетках животных. Но это открытие означало: если есть воспринимающая субстанция -- рецептор, в организме должен быть и его “контрагент” -- вещество, специфически связывающееся с этим рецептором. Так были открыты энкефалины и эндорфины -- первые эндогенные опиоидоподобные нейропептиды. Обнаружение специфичных рецепторов означает возможность фармакологического воздействия на физиологическую функцию с помощью веществ, имитирующих структуру пептида, которые будут действовать как антагонисты рецепторов или агонисты-усилители физиологического эффекта. Способ управления физиологической функцией, а значит возможность воздействия на патологические процессы с помощью таких препаратов представляет огромный интерес для современной фарминдустрии, где исследовательские, медицинские и финансовые интересы связаны короткой “упряжкой”.

Классификация

В категорию НП включают обычно малые и средние по размеру пептиды -- от 2 до 50-60 аминокислотных остатков. Более крупные пептиды, в число которых входит ряд гормонов, некоторые факторы роста клеток и ряд других факторов, содержат, как правило, свыше 100 а.о., и их относят обычно к категории регуляторных белков. Большинство НП представляет собой линейные пептиды. С-концевые аминокислоты в них нередко амидированы, N-концевые остатки глутаминовой кислоты часто представлены в виде пироглутамата. Другие модификации аминокислотных остатков встречаются редко.

Многие из НП выполняют функции нейромедиаторов, передающих сигнал в пределах синапса, подобно классическим нейромедиаторам непептидной природы. При этом они, как правило, "сотрудничают" с непептидными медиаторами. В одном и том же нервном окончании локализованы определенные комбинации непептидного нейромедиатора с одним, двумя, а иногда и тремя НП. В зависимости от частоты и длительности импульсации они выделяются совместно или раздельно, иногда такие НП называют ко-нейротрансмиттерами или ко-нейромедиаторами. Кроме участия в передаче сигнала в синапсе НП способны осуществлять передачу информации и на более значительные дистанции -- в небольших зонах, в органе и даже в пределах целого организма. В этом случае их функции неотличимы от функций гормонов (в том числе гистогормонов). Объектом дистантного действия НП являются пре- и постсинаптические зоны нейронов, а также другие клетки. НП могут при этом облегчать или тормозить передачу импульса и оказывать другие влияния на состояние нейрона, т.е. функционировать как нейромодудяторы.

Классификация нейропептидов основана на сочетании трёх принципов: функционального, структурного и топологического:

Первое семейство

Либерины и статины (релизинг-факторы) гипоталамуса -- объединяет общность одной из главных функций, состоящей в регуляции выхода гормонов гипофиза и общность места образования установленного первыми исследователями этих НП. Либерины стимулируют выход (а в ряде случаев и синтез) определенных гормонов из клеток гипофиза, а статины тормозят его. По структуре они весьма разнообразны. Что касается места их образования, то синтез этих НП происходит не только в гипоталамусе, но и во многих других отделах мозга и организма в целом. В гипоталамусе синтезируется та часть либеринов и статинов, преимущественной (но не единственной) функцией которых является действие на гипофиз. Тем не менее ассоциация либеринов и статинов прежде всего с гипоталамусом стала традицией.

Помимо действия на выход гипофизарных гормонов каждый из либеринов и статинов обладает большим числом биологических активностей, осуществляемых прямым действием на определенные нейроны и другие клетки мозга и организма. Так, тиролиберин является мощным стимулятором эмоционального поведения, двигательной активности, дыхательного центра и др.

Люлиберин -- главный фактор, усиливающий половое поведение не только через усиление секреции гонадотропных гормонов, но и непосредственным действием на отделы мозга. Кортиколиберин, открытый как индуктор выхода АКТГ, непосредственно подавляет половое поведение и потребление пищи, будучи одновременно антидепрессантом и стимулятором эмоционального поведения. Типичным статином широкого спектра действия является соматостатин. Помимо подавления выхода гормона роста он является умеренным ингибитором настолько большого числа других функций, что его называют иногда пангибином. В их число входит способность подавлять моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта, что нашло уже применение при лечении тяжелых форм язвенной болезни, связанных с кровотечениями. Развитие некоторых форм рака (например предстательной железы) тормозится соматостатином.

Второе семейство - опиаты

В отличие от либеринов и статинов эти НП имеют общие особенности структуры. Они содержат в качестве активного центра Met- или Leu-энкефалиновые последовательности или (в группе параэнкефалиновых опиоидов) аналоги этих последовательностей. Первыми были выделены два аналогичных пентапептида, названные энкефалинами и имеющие аминокислотные последовательности:

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met Met-энкефалин

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Leu-энкефалин

Большинство из опиоидов обладает более или менее выраженным обезболивающим действием, реализуемым через рецепторы, впервые описанные в связи с изучением механизмов действия классических непептидных опиатов -- морфина, налоксон и др. Однако не менее важными представляются их активности в отношении высших функций мозга: снижение эмоционального поведения ("внутренние нейролептики"), индукция "чувства удовлетворения, вознаграждения", т.е. функция внутренних факторов подкрепления, и др. Некоторые из представителей этого семейства (например "гепта-" и "октапептиды", FMRF и б-эндорфин) ведут себя как частичные антагонисты классических опиоидов. Особенно показателен в этом отношении б-эндорфин. Если в-эндорфин, г-эндорфин и дез-тирозил-г-эндорфин снижают эмоциональное поведение, то б-эндорфин его усиливает, вызывая эффекты, подобные эффектам такого психостимулятора, как фенамин. Наконец, такой НП, как в-эндорфин, оказался мощным активатором разновидности лимфоцитов, убивающих раковые клетки, т.е. одним из важных регуляторов системы иммунитета, химическим посредником между этой системой и нервной системой. Заметим, что осуществление такой гуморальной связи -- "нервная система -- сома" -- характерно и для других НП.

Источники опиоидных НП в организме многообразны: большая часть эндорфинов и часть мет-энкефалина образуется в гипофизе; динорфины, неоэндорфииы, леуморфин, риморфин -- преимущественно в мозге (или исключительно в нем); адренорфин, "окта-" и "гептапептиды" -- преимущественно в надпочечнике; большая часть лей-энкефалина и часть мет-энкефалина имеет источником надпочечник и мозг. Особого упоминания заслуживание такой пищевой источник опиоидных НП, как продукты неполного гидролиза казеина и глютена в желудочно-кишечном тракте, среди которых обнаружены аналоги энкефалинов -- казаморфин и глюторфин. Пока неясны количества, в которых они могут образоваться, степень их всасывания и их вклад в баланс опиоидов организма.

Для энкефалинов выполняются некоторые основные критерии для нейромедиаторов: они были определены гистохимически среди других тканей в дорсальном спинном мозге, т.е. в области, ответственной за проведение болевых сигналов. Они найдены в малых промежуточных нейронах, но не на главных нервных путях, где роль медиатора выполняет вещество Р. Это позволяет утверждать, что опиатные пептиды могут ингибировать пресинапсическое высвобождение вещества Р. Энкефалины, благодаря взаимодействию с опиатными м-рецепторами, блокируют высвобождение субстанции Р, активируя кальций-зависимые калиевые каналы и уменьшая длительность потенциала действия. Другие опиоидные пептиды связываются со вторым подтипом опиатных рецепторов (к-рецепторов). Они уменьшают высвобождение медиатора, ингибируя потенциалзависимые кальциевые каналы.

Высокие концентрации энкефалинов присутствуют также в лимбической системе, которая участвует в регуляции эмоций.

Опиатные рецепторы уже охарактеризованы как специфические медиаторные рецепторы. Опиатные пептиды конкурируют с синтетическими опиатами за участки связывания. Наиболее высокая связывающая способность обнаружена в нервных окончаниях среднего мозга и таламуса, миндалевидном теле и желатинообразной субстанции спинного мозга.

Также как опиаты, энкефалины тормозят нейрональную активность путём снижения проводимости для ионов Na+, оказывая, по-видимому, прямое влияние на натриевые каналы. Показано, что энкефалины эффективно ингибируют аденилатциклазу, что свидетельствует о роли циклических нуклеотидов как вторичных мессенджеров в каскадных механизмах энкефалинового действия.

Разнообразие биологических свойств энкефалинов позволяет рассматривать их в качестве эндогенных регуляторов многих физиологических и патологических процессов в организме. В связи с этим, изучение механизмов функционирования энкефалинов открывает новые возможности медицинской практики в связи с перспективами их экзогенного введения в организм в качестве средств, идентичных или близких по природе к эндогенным при тех или иных патологиях центральной нервной системы (ЦНС).

Не исключено, что такой широкий спектр биологических свойств опиоидов обусловлен функционированием протеолитических ферментов, участвующих как в процессинге, так и инактивации опиоидов.

Рассматривая пептидные опиоиды, нельзя не упомянуть обнаружение в организме опиоидов непептидной природы. К ним относятся сальсолинол , папаверолин и в-карболины, образующиеся особенно интенсивно при алкоголизме, при нарушение дофаминового цикла, а также некоторые количества кодеина, морфина, 6-ацетил-морфина и некоторых других алкалоидов, находимых в организме животных и человека вне связи с наркоманиями, алкоголизмом и особенностями диеты. Понятно некоторое недоумение, которое эти данные вызывают, но сейчас работы по выявлению этих соединений не вызывают методических возражений. Дискутируется вопрос о месте их синтеза. Предполагается, что синтез некоторых из них могут осуществлять какие-то бактерии в кишечнике из предшественников, поступающих с растительными продуктами.

Третьего семейства НП

Адренокортикотропвый гормон (АКТГ) -- давно известен как гипофизарный гормон, функция которого состоит в индукции выделения кортикостероидов из надпочечника. Сейчас, однако, доказаны его синтез в ряде отделов мозга и прямое участие в таких функциях мозга, как уровень внимания к внешним сигналам, запоминание, обучаемость. Установлена ключевая роль для осуществления последних функций фрагмента молекулы АКТГ с 4-го по 7-й а.о. -- МЕНF. Этот же фрагмент с той же функциональной характеристикой выявлен у меланотропных пептидов. Синтезирован ряд аналогов МЕНF, которые предполагается использовать для стимуляции внимания и запоминания человека.

Четвертое семейство НП

Включает вазопрессины и окситоцины, четко объединяется общностью структуры и преимущественного места секреции -- нейрогипофиза. Синтез этих НП происходит главным образом в гипоталамусе, и они представлены в ряде отделов мозга. Вазопрессин давно известен как гормон -- дистантный ингибитор диуреза и вазопрессор, а окситоцин --как стимулятор сокращения матки при родовой деятельности. Однако сейчас стало очевидным их участие в формировании долговременной памяти. Дискутируется вопрос о том, является ли это действие прямым или осуществляется через действие на эмоциональное состояние и избирательное внимание. Вазопрессин является при этом стимулятором, а окситоцин -- частичным ингибитором.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5