Рефераты. Влияние предшественника лей-энкефалина на активность ферментов обмена регуляторных пептидов головного мозга и периферических органов крыс в норме и при эмоционально-болевом стрессе

p align="left">Интересно отметить, что в гипофизе - отделе, в котором синтези-руются многие нейропептиды и гормоны пептидной природы [232], активность КПН существенно не отличается от таковой для ФМСФ-ингибируемой КП, в то время как в надпочечниках - отделе, где синтезируются преимущественно энкефалины [33, 34], активность ФМСФ-ингибируемой КП существенно выше активности КПН. Как показывают данные некоторых исследований, пептидные гормоны, синтезирующиеся в гипофизе, содержат в неактивной форме перед остатком основной аминокислоты остатки аминокислот - аланина и глицина [62]. Образующиеся в надпочечниках энкефалины содержат в качестве предпоследних остатки гидрофобных аминокислот (лейцина и метионина) [62]. Принимая во внимание, также, особенности регионального распределения КПН и ФМСФ-ингибируемой КП можно высказать предположение об участии этих ферментов в процессинге предшественников нейропептидов, различных по своему качественному составу. Возможно, что ФМСФ-ингибируемая КП участвует в процессинге проформ, содержащих в качестве предшествующей основным аминокислотам - аргинину и лизину, гидрофобной аминокислоты. Что же касается КПН, то она, вероятно, участвует в процессах модификации проформы с предшествующей аминокислотой, содержащей короткий алифатический радикал (аланин и глицин).

Достаточно высокий уровень активности ФМСФ-ингибируемой КП, по сравнению с КПН, обнаружен в семенниках. Поскольку известно, что семенники, наряду с образованием некоторых регуляторных пептидов, характеризуются и достаточно высоким уровнем катаболизма белков, а свойства ФМСФ-ингибируемой КП во многом схожи с таковыми у лизосомальной КПА (Кф 3.4.16.1), которая вовлекается в интенсивный катаболизм белка, то показанная высокая активность ФМСФ-ингиби-руемой КП может являться свидетельством вовлечения ее в процессы инактивации регуляторных пептидов в периферических тканях. В связи с этим, можно выдвинуть предположение о существовании различных форм фермента, по-разному проявляющих свою активность в мозге и периферических тканях.

Распределение активности АПФ хорошо изучено во внемозговых образованиях, что же касается исследования активности этого фермента в различных регионах мозга, то данному вопросу, до недавнего времени уделялось недостаточное внимание. Известно, что АПФ участвует в процессинге ангиотензина , инактивации брадикинина, в последова-тельном гидролизе энкефалиновой молекулы [66, 180, 182, 196, 209, 234].

Изучение активности АПФ у интактной группы животных показало, что наибольшая активность фермента обнаруживается в гипофизе и семенниках (табл.1), где синтезируются многие биологически активные пептиды. Достаточно высокие показатели активности отмечены, также, в стриатуме - отделе, характеризующимся высоким содержанием нейропептидов [62, 221]. Данные ряда исследований свидетельствуют о том, что закономерности, описывающие роль периферической ренин-ангиотензиновой системы не могут быть перенесены на системы центральной регуляции, ввиду существования определенной автономии и биохимической специфичности АПФ в мозге и на периферии [66, 196, 222]. В связи с этим, присутствие высокой активности АПФ как в отделах мозга, так и в семенниках может быть признано как свидетельство участия этого фермента в обмене различных по своему функциональному составу нейропептидов, содержащихся в мозге и периферических тканях. Не исключена также возможность участия АПФ в обмене нейропептидов, одинаковых по своему функциональному составу, хотя этот процесс, вероятно, по-разному протекает в мозге и тканях, что может свидетельствовать в пользу существования изофермента [66].

Таким образом, полученные нами сведения о региональном и органном распределении АПФ хорошо согласуются с литературными данными по локализации нейропептидов в структурах мозга и тканях [156, 196, 221], что подтверждает участие АПФ в обмене регуляторных пептидов [182, 183].

Основой для более детального представления о биологической роли изучаемых ферментов в мозге и периферических тканях могут послужить исследования по изучению их активности при экстремальных воздействиях.

Известно, что при воздействии стресс-факторов осуществляется мобилизация важнейших физиологических систем организма, направленная на поддержание его гомеостаза и адаптации к неблагоприятным условиям среды [144]. Развитие адаптационных реакций является следствием активации стресс-лимитирующих систем, таких как ГАМК-эргическая, серотонинэргическая, энкефалинэргическая [5, 116], что в первую очередь выражается в усилении синтеза их основных компонентов. Известно, что одним из видов воздействия, приводящим к генерализованной мобилизации стресс-лимитирующих и стресс-реализующих систем организма является острый ЭБС [37, 70, 121, 141, 145, 155]. Однако многие аспекты возникновения и развития стресс-реакции при воздействии ЭБС изучены недостаточно. Менее всего исследованы ферментативные механизмы, обеспечивающие функцио-нирование физиологических систем при остром ЭБС.

Изучение активности КПН, ФМСФ-ингибируемой КП и АПФ у крыс при воздействии острого ЭБС показало изменение их активности в изучаемых отделах мозга и периферических тканях (табл. 2, рис.1-3).

Наиболее выраженное повышение активности КПН при остром ЭБС отмечено в гипофизе. Активность фермента была выше показателей интактных животных (табл.2, рис.1), что согласуется с изменениями его активности при других видах стресса [42, 64]. Повышение активности КПН в ранний период после стресса в гипофизе - отделе, где синтези-руются стресс-пептиды [142, 232, 243], по-видимому, связано с увеличением их синтеза и секреции. Поскольку известно, что КПН in vivo вовлекается в образование АКТГ [189], являющегося важным компонентом стресс-реализующих систем, то повышение активности КПН через 0,5 и 4 часа после воздействия является специфичным ответом организма на стресс и способствует увеличению размаха стресс-реакции в организме. Достаточно длительное повышение активности КПН отражает длительный характер ответной реакции организма на воздействие стресс-фактора. Известно, что после однократного ЭБС вслед за катаболической стадией, развивается более длительная - анаболическая, которая характе-ризуется генерализованной активацией синтеза различных физиологически активных веществ, способствующих адаптации организма к стрессовой ситуации [121, 122]. Поскольку гипофиз обладает повышенным содержанием энкефалинов [221], вещества Р [241], то, вероятно, повышение в нем активности КПН через 24 и 72 часа связано с участием фермента в процессинге этих регуляторных пептидов. Необходимость в дополнительном синтезе пептидов стресс-протективного действия обусловлена интенсивной секрецией их в начальном периоде развития стресс-реакции и, следовательно, истощением их запаса. Таким образом, полученные результаты согласуются с литературными данными об участии КПН не только в развитии стресса, но и в ограничении интенсивности стресс-реакции [37, 142, 232, 243].

Установлено, что при воздействии стресса в мозге увеличивается содержание опиоидов, вещества Р, и др. [35, 138, 139, 236]. Обнаруженное на поздней стадии развития стресса повышение активности КПН в стриатуме и больших полушариях свидетельствует о вовлечении фермента в процессинг этих биологически активных пептидов, что приводит к увеличению их содержания в названных структурах мозга при остром ЭБС и способствует угасанию стресс-реакции.

Содержание стресс-протективных пептидов - энкефалинов, вещества Р - в среднем мозге и гиппокампе при стрессе также увеличивается [56]. Однако в этих структурах мозга через 4 часа после воздействия активность фермента была ниже показателей интактной группы. Сходная тенденция к снижению активности КПН отмечена и в надпочечниках. Известно, что КПН локализована преимущественно в везикулах секреторных клеток [195]. В результате их опустошения после воздействия стресса высвобождаются как пептиды, так и локализованные в них молекулы КПН. Следовательно, обнаруженное снижение активности КПН может быть обусловлено уменьшением числа активных молекул фермента в секреторных везикулах.

Таким образом, показанное после острого воздействия ЭБС, изменение активности КПН в отделах мозга, гипофизе и надпочечниках вызвано изменениями в метаболических процессах, которые связаны, прежде всего, с мобилизацией стресс-лимитирующих и стресс-реализующих систем.

В отличие от КПН, выраженное повышение активности ФМСФ-ингибируемой КП во всех отделах мозга и надпочечниках наблюдалось через 72 часа после воздействия (табл.2, рис.2). Наиболее существенные изменения отмечены в больших полушариях и надпочечниках.

Известно, что при остром ЭБС обнаруживается значительное увеличение активности лизосомальных ферментов, которые вовлекаются в деградацию избытка нейропептидов, синтезированных в ответ на стресс [121]. При этом отмечено, что активность лизосомальных ферментов остается повышенной даже через 5 суток после завершения стресс-воздействия [121]. Поскольку ФМСФ-ингибируемая КП, предположительно, является изоферментом лизосомальной КПА [53], то увеличение активности фермента через 72 часа после острого ЭБС может являться свидетельством участия ФМСФ-ингибируемой КП в деградации избытка регуляторных пептидов, синтезируемых в ответ на стресс. Повышение активности ФМСФ-ингибируемой КП в надпочечниках - органе, содержание энкефалинов в котором при воздействии стресса увеличивается [34] и больших полушариях, характеризующихся высоким уровнем катаболизма [17, 22], подтверждает выдвинутое предположение.

В отличие от ФМСФ-ингибируемой КП, активность которой существенно повышалась в надпочечниках, наиболее выраженные изменения активности КПН наблюдались в гипофизе. Поскольку известно, что в надпочечниках синтезируются преимущественно энкефалины, а в гипофизе - гормоны пептидной природы, то полученные данные могут свидетельствовать об участии этих ферментов в обмене разных биологически активных пептидов.

Сходная с КПН тенденция к повышению активности ФМСФ-ингибируемой КП в ранние периоды после стресса отмечена в семенниках, где активность фермента была выше нормы только через 0,5 часа. Не исключено, что в семенниках данный фермент может вовлекаться и в процессинг регуляторных пептидов при стрессе.

Таким образом, в ответ на воздействие острого ЭБС вовлекается как КПН, так и ФМСФ-ингибируемая КП. Различная динамика изменений активности этих ферментов в мозге и периферических тканях позволяет выдвинуть предположение о включении этих ферментов на разных этапах обмена нейропептидов. При этом, обе КП участвуют в обмене регуляторных пептидов в тех отделах мозга и органах, которые предохраняют стресс-систему организма от истощения.

Одним из важных звеньев в механизмах функционального взаимодейтсвия энкефалинэргической, ренин-ангиотензиновой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) является АПФ [209]. В связи с этим, исследование активности АПФ после воздействия острого ЭБС рассматривается как значимое звено в цепи изучаемых реакций организма, так как изменения в активности АПФ в отделах мозга и периферических тканях могут отражать региональную функцию ангиотензин-образующей системы в условиях стресса.

Полученные нами данные показали снижение активности АПФ в стриатуме и гипофизе через 4 часа после воздействия ЭБС (табл.2, рис.3). При воздействии стресса наблюдается нарушение проницаемости мембран и повышение содержания ионов Na+, что может вызвать торможение синтеза АПФ [64], чем, вероятно, и объясняется наблюдаемое снижение активности АПФ.

До настоящего времени функциональная роль АПФ в половых органах млекопитающих остается не до конца изученной. Известно, что функции семенников модулируются опиоидными пептидами [197], образование которых при воздействии острого ЭБС увеличивается. Структура энкефалинов такова, что АПФ может расщеплять их до ди- и три-пептидов [180]. В связи с этим, повышение активности АПФ в семенниках через 0,5 часа после острого ЭБС может быть охарактеризовано как ответная реакция организма на повышение уровня опиоидных пептидов, что направлено на стабилизацию вызванного стрессом повышенного баланса опиоидных пептидов. Возможно, что снижение активности АПФ в семенниках в последующие промежутки времени является следствием замедления процесса инактивации синтезированных в ответ на стресс-воздействие нейропептидов.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20



2012 © Все права защищены
При использовании материалов активная ссылка на источник обязательна.