Особый интерес у исследователей вызывает регуляция активности ферментов обмена регуляторных пептидов на уровне зрелой формы. Известно, что изменения активности ферментов достигаются при воздействии ионов металлов, продуктов ферментативных реакций, их субстратов, эндогенных активаторов и ингибиторов, а также изменением рН [38, 39, 48].

Возможность регуляции активности ферментов обмена регуляторных пептидов эндогенными активаторами и ингибиторами пептидной природы описана для вневезикулярных ферментов, в частности для ангиотензинпревращающего фермента [73]. Для внутривезикулярных ферментов (например, КПН) такие данные полностью отсутствуют, поскольку механизмов проникновения в секреторные везикулы веществ пептидной природы не обнаружено.

Обнаружено, что активность внутривезикулярных и вневезикулярных ферментов in vitro ингибируется биологически активными пептидами и их предшественниками [188, 206, 215, 233]. Так показано, что активность КПН in vitro ингибируется ее субстратами - мет5-энкефалин-арг6, лей5-энкефалин-арг6, мет5-энкефалин-лиз6, лей5-энкефалин-лиз6 [119, 193, 194, 205], а также продуктами каталитических реакций фермента - мет- и лей-энкефалином, арг-вазопрессином, веществом Р, тиротропин-рилизинг фактором [119, 193]. Регуляция активности внутривезикулярных ферментов таким способом возможна только в том случае, если при нанесении веществ пептидной природы в секреторных везикулах изменяется суммарная концентрация и нейропептида и его предшественника, что предполагает проникновение субстратов и продуктов каталитических реакций в сформировавшиеся везикулы. Однако установлено, что концентрация активного пептида и пропептида в секреторных везикулах, где осуществляется их процессинг, остается постоянной, что свидетельствует о невозможности регуляции активности ферментов внутривезикулярной локализации таким способом.

В случае вневезикулярных ферментов (например, АПФ) регуляция активности биологически активными пептидами и их предшественниками может иметь место, поскольку фермент является более “доступным” для них. Показано, что активность АПФ in vitro ингибируется энкефалинами, -эндорфином, веществом Р, АКТГ, брадикинином, -липотропином [160].

Обнаружено, что in vivo активность КПН и ФМСФ-ингибируемой КП головного мозга, надпочечников и семенников активируется лей- и мет-энкефа-линами, введенными методом инстилляции на конъюнктиву глаза, причем влияние лей-энкефалина более выражено [119]. Механизмы влияния исследо-ванных пептидов на активность ферментов не изучены. Предполагается, что экзогенные лей- и мет-энкефалины влияют на уровень экспресси мРНК КПН и ФМСФ-ингибируемой КП, что приводит к изменению активности фермента.

Сходная тенденция к повышению активности при введении лей- и мет-энкефалинов обнаружена для АПФ [119]. Вероятно, что данные пептиды могут влиять на уровень и активность эндогенных активаторов, способствующих увеличению активность данного фермента.

Обнаруженное под воздействием субстратов и продуктов каталитических реакций, изменение активности ферментов обмена регуляторных пептидов, вероятно имеет важный биологический смысл для регуляции уровня нейропептидов при различных патологических состояниях организма, таких как алкоголизм, стресс-реакции и т.д.

В целом ряде работ имеются данные о повышении активности некоторых ферментов обмена нейропептидов (КПН и АПФ) при введении этанола [19, 41], глюкокортикоидов [47], резерпина, каптоприла [58]. Поскольку in vitro подобных эффектов не обнаружено, то предполагается, что показанное воздействие опосредовано механизмами регуляции активности данных ферментов и является одним из звеньев неспецифической реакции организма на действие экстремальных факторов.

Таким образом, сведения, касающиеся механизмов регуляции активности ферментов обмена регуляторных пептидов активными формами нейропептидов, а также их предшественниками носят фрагментарный характер. Вместе с тем изучение этого вопроса позволит понять принципы функциональной организации ферментов, с тем, чтобы использовать эти сведения на практике при разного рода патологических состояниях организма, таких как алкоголизм, стресс-реакции и т.д.

1.3. ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ СТРЕССОРНЫХ ФАКТОРОВ.

В числе актуальных проблем современной биологии и медицины все большее внимание уделяется проблеме стресса. Такой интерес к изучению этого вопроса обусловлен многими факторами, в числе которых постоянное ускорение темпов жизни, шум, урбанизация, которые, так или иначе, воздействуют на организм человека и животных, провоцируя развитие стресса. Достаточно сильное и продолжительное действие стресс-факторов может стать причиной различных функциональных нарушений и патологий [4, 90].

Определение стресса как “неспецифической реакции организма на любое требование извне”, данное Г.Селье [132], а также предложенная им концепция развития стресс-реакции, подверглись критическому анализу со стороны многих ученых. Сегодня, стресс рассматривается как совокупность общих, неспецифических биохимических, физиологических и психических реакций организма, возникающих в ответ на действие чрезвычайных раздражителей различной природы и характера, обеспечивающих мобилизацию организма в целях поддержания гомеостаза или его адаптации [144].

Общей концепцией ограничения стресс-реакции признана концепция сопряжения действия стресс-лимитирующих и стресс-реализующих (АКТГ-подобных) систем [116, 138, 144]. Существование в организме специализированных стресс-лимитирующих систем, ограничивающих само возбуждение стресс-реализующих систем, обеспечивает резистентность к стрессу [124, 125, 134, 135]. Известно, что при воздействии стрессорных факторов происходит активация центральных и местных (антиоксидантная и аденозинэргическая системы) стресс-лимитирующих систем и механизмов. Среди центральных лимитирующих систем активируются такие как: ГАМК-эргическая, серотонинэргическая, холинэргическая и опиоидэргическая системы [29, 116]. Обнаружено, что характер и интенсивность развития стресс-реакции, а также степень участия в ней различных функциональных систем, во многом зависит от исходного состояния организма [80, 232, 270]. Различия животных по врожденной реакции на стресс-раздражители, послужили основанием для деления их на стрессустойчивых (низкоэмоциональных) и стресснеустойчивых (высокоэмоциональных, предрасположенных к стрессу). Основным показателем принадлежности животных к тому или иному типу является проявление их двигательной активности в тесте “открытое поле”: высокий уровень активности позволяет отнести животных к сильному типу (стрессустойчивому) и наоборот [51, 80]. Показано, что устойчивость к эмоциональному стрессу обусловлена прежде всего высоким уровнем опиоидных пептидов, вещества Р, ПВДС [131, 236, 243].

Степень развития стресс-реакции, во многом, определяется видом стресс-воздействия. Например, известно, что, кратковременное острое импульсное стрессирование приводит к экстренному повышению адаптивных способностей организма [37, 70, 145, 151]. Одним из таких воздействий может быть признан острый эмоционально-болевой стресс (ЭБС) [37, 52, 64, 121]. Показано, что при ЭБС происходит мобилизация ГГНС, адренэргической, симпато-адрееналовой и опиоидэргичекой систем. Литературные данные свидетельствуют о возможности включения в круг этих систем и мозговой железы - эпифиза [7]. Осуществление эпифизом своей антистрессорной защиты достигается при участии эндогенных опиоидов.

Таким образом, опиоидным пептидам принадлежит важная роль среди известных естественных биорегуляторов, участвующих в формировании адаптации к стрессорным факторам. Ниже представлены сведения о роли данной группы пептидов в реакциях стресса.

Система эндогенных опиоидных пептидов представляет собой одну из основных регуляторных систем, функционирующих в условиях стресса и адаптации [8, 102, 106, 134, 242]. Течение стресс-реакции сопровождается глубоким сдвигом в опиоидной системе, причем в ответ на воздействие болевого фактора наблюдается повышение уровня опиоидных пептидов, а при воздействии эмоционального - снижение их содержания [14, 18, 72, 239]. Увеличение содержания опиоидов при воздействии стресс-факторов отмечается в крови, ликворе, головном и спинном мозге [33, 34, 72, 140, 243]. Изменения метаболизма в головном мозге при воздействии сильных раздражителей, вызывают повышение проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) во всех его отделах [88, 97, 108]. Подобные изменения способствуют более интенсивному проникновению различных биологически активных веществ в структуры головного мозга, особенно эмоциогенные и гипофиз [88]. Повышенная проницаемость ГЭБ отмечена в гипоталамусе, что связывают с большой плотностью сети капилляров в нем [88]. При этом концентрация различных представителей семейства опиоидных пептидов также неодинакова, так как при эмоциональном стрессе в гипоталамусе преобладает мет-энкефалин, а уровень -эндорфина достаточно низок, если же к этому воздействию присоединяется болевой фактор, то отмечается преобладание лей-энкефалина и концентрация -эндорфина повышена [14, 18, 140, 242]. Повышение уровня энкефалинов способствует стабилизации внутренней среды организма, результатом чего является ограничение или прерывание стресс-реакции [6, 33, 100, 134, 238].

Функционирование этой системы самостоятельно, без взаимодействия с некоторыми регуляторными системами представляется маловероятным. Установлены антагонистические взаимоотношения между опиоидными пептидами и симпатоадреналовой, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системами [74, 124, 139, 176, 270], которые играют ключевую роль в генерации первой стадии общего адаптационного синдрома.

В течение первых суток (фаза тревоги) наблюдается снижение уровня энкефалинов в крови [134, 135, 140], в результате чего развивается острый адаптационный синдром, который сопровождается активацией ГГНС [21, 25, 128, 142, 143]. Дальнейшее, повышение уровня эндогенных опиоидных пептидов, в ответ на стресс-воздействие, способствует блокаде ГГНС [135, 261]. Торможение ГГНС опиоидными пептидами эффективно и препятствует избыточной стимуляции ГГНС, если стресс-воздействие осуществляется в легкой форме и непродолжительно по времени. При длительном стресс-воздействии опиоидная система не эффективна, в результате чего развивается гиперэргическая реакция со стороны ГГНС, заканчивающаяся общим стресс-повреждением организма [128, 142].

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20